Claude가 설계한 전갈 독소 결합 단백질: 211개 중 17개 확인, 해독 효과는 아직 미검증

배경과 문제

논문은 기존 역학 자료를 인용해 전갈에 쏘이는 사고가 매년 120만 건 이상, 사망자가 3,250명 이상으로 추정된다고 설명한다. 의료 접근성이 낮은 지역의 어린이가 특히 큰 피해를 본다. 전갈독에는 여러 신경독소 단백질이 들어 있으며, 위험한 독소는 신경세포 막의 나트륨 채널에 결합해 신경 신호를 흐트러뜨린다. 심한 경우 아드레날린 같은 물질의 과도한 분비를 거쳐 심장과 폐에 심각한 문제가 생길 수 있다.

기존 항독소는 말 같은 동물을 독으로 면역시킨 뒤 항체를 뽑아 만든다. 이 방식은 수개월이 걸리고, 독을 짜내기 위해 수천 마리 전갈이 필요하며, 생산 비용이 높아 필요한 지역에서 구하기 어렵다. 게다가 기존 항독소는 소수의 신경독소에만 효과가 있는 경우가 많다. 전갈 독성은 상업적 유인이 낮아 '소외열대질환'으로 불릴 만큼 치료제 개발 투자가 부족한 문제다.

기존 접근의 한계

항체나 나노바디는 여전히 설계 결합체가 넘어야 할 비교 기준이다. Cn2나 AaH II에 대해 보고된 일부 항체 단편은 1 nM 미만의 결합 친화도를 보였고, 생쥐를 독소로부터 보호한 사례도 있다. 이들은 면역된 동물이나 항체 라이브러리에서 유래했다. 저자들이 파악한 범위에서는 전갈독소를 겨냥해 처음부터 계산으로 설계한 결합체가 이전에 보고되지 않았다고 한다. 기존 항체의 동물 보호 결과는 이번 Claude 설계의 성능으로 옮겨 읽을 수 없다.

de novo 설계는 특정 표적에 대해 결합체를 처음부터 계산으로 설계하는 방식이다. 독소가 나트륨 채널에 달라붙는 부위를 막는 결합체를 만들면 독소가 채널에 접근하는 것을 차단할 수 있다. 이론적으로는 효능이나 안정성 같은 약물적 특성을 설계 단계에서 최적화할 수 있어, 전갈에 쏘이는 사고가 많은 지역에 더 쉽게 공급할 수 있는 치료제 후보를 만들 가능성이 있다.

연구방법을 단계별로

연구진은 멕시코(Cn2), 브라질(Ts1), 북아프리카(AaH I·AaH II), 중동(LqhIII)의 전갈 4종에서 5개 신경독소를 표적으로 골랐다. 각 독소의 나트륨 채널 결합 부위를 목표로 정하고, Claude가 단백질 데이터은행(PDB)과 AlphaFold 데이터베이스에서 설계에 쓸 독소 구조를 선택하게 했다. Claude는 각 독소에서 결합체가 달라붙을 5개 아미노산 '핫스팟'도 골랐다.

초기 프롬프트는 표적 독소, 단백질 설계·접힘 도구, 새로움·점수·필터링 규칙을 정의했다. Claude는 구조와 핫스팟 선택 외에도 품질 기준, 설계 도구별 사용 비중, 다중 독소 결합체 전략을 스스로 정했다. 12개 설계 도구로 318,484개 설계를 생성하고, 독소나 알려진 단백질과 닮은 설계를 걸러낸 뒤, 553,052개 설계-독소 쌍을 공동 접힘(co-folding)으로 스크리닝했다. 64시간 만에 180개 최종 목록을 만들었고, 연구진이 Claude의 도움으로 31개를 추가해 총 211개를 실험에 보냈다.

실험은 Adaptyv Bio와 Twist Bioscience 두 계약연구기관에서 진행했다. Adaptyv Bio는 세포 없이 박테리아 추출물로 단백질을 발현했고, Twist Bioscience는 인간 신장 세포에서 항체 Fc 조각에 융합한 형태로 발현했다. 두 기관 모두 표면 플라즈몬 공명(SPR)으로 결합을 측정했는데, 이 방법은 독소가 설계 단백질 위를 흐를 때 결합하고 떨어지는 속도를 실시간으로 추적해 해리상수(KD)를 구한다. KD가 낮을수록 결합이 강하다.

결합체로 인정되려면 단순히 센서 신호가 나오는 것보다 엄격한 조건이 필요했다. 연구진은 두 기관의 모든 반복 측정에서 결합 신호가 확인되고, 각각의 KD가 1 µM 이하이며, 최대 반응 신호가 물리적으로 예상되는 범위를 넘지 않고, 무관한 인간 단백질 CLEC12A에는 신호가 없어야 한다고 정했다. 다만 LqhIII는 한 기관에서만 측정해 일부 조건을 달리 적용했다. 이 기준은 데이터를 본 뒤 정한 분류 기준이다.

결과와 숫자의 의미

실험한 211개 설계 중 17개가 결합 기준을 통과했다. 독소별로 Cn2에 7개, AaH II에 4개, AaH I에 4개, LqhIII에 2개였고 Ts1에는 통과한 설계가 없었다. 단일 독소를 겨냥한 설계 60개에서는 11개가 통과했으며 보고서는 반올림해 18%로 표시했다. 연구진은 이 비율이 기존 단백질 설계 캠페인과 비슷하다고 설명한다. Ts1의 실패에는 사용한 재조합 독소와 대조군의 불확실성도 있어, 그 독소에 결합체를 만드는 일이 불가능하다는 뜻은 아니다.

가장 강한 Cn2 결합체인 Cn2-B1과 Cn2-B2는 두 기관에서 한 자릿수 nM 수준 또는 그보다 낮은 KD를 보였다. Cn2-B1은 Adaptyv Bio에서 약 3.1 nM 이하, Twist Bioscience에서 약 1.7 nM 이하로 추정됐다. 이 두 값은 해리 속도를 충분히 분해하지 못해 제시한 상한 추정치다. 반면 Cn2-B2의 5.6±1.8 nM과 3.4 nM은 각각의 측정에 곡선을 맞춰 얻은 값이지 같은 종류의 상한이 아니다. 반복 수와 측정 형식이 다르므로 모두 예비적인 친화도 결과로 읽어야 하며, 치료에 쓸 농도를 뜻하지도 않는다.

경쟁 실험은 결합 위치에 관한 단서를 준다. LR 항체가 Cn2에 먼저 붙었을 때 평가 가능한 결합체 6개의 신호는 87~95% 줄었다. 다른 부위에 붙는 RU1 항체를 먼저 붙이면 5개는 15~22% 줄었지만, Cn2-B2는 예외적으로 66% 줄었다. 나머지 Cn2-B7은 처음부터 신호가 약해 경쟁을 판단하지 못했다. 이런 결과는 LR과 같거나 가까운 부위에 붙는다는 해석을 뒷받침하며, 모든 결합체의 반응이 동일하거나 독성 중화가 입증됐다는 뜻은 아니다.

구체적인 예시

Cn2-B1은 104개 아미노산으로 이루어졌고 RFdiffusion3로 설계됐다. 예측 구조에서는 네 나선이 모인 형태이며, Cn2의 나트륨 채널 결합 부위 20개 잔기 중 16개를 덮는다. 비교한 LR 항체의 결정 구조에서는 12개를 덮는다. 다만 Cn2-B1과 독소가 결합한 실제 구조를 측정해 푼 것은 아니다. 별도의 역방향 생물층 간섭계(BLI) 측정에서는 약 6.3 nM의 KD를 보였는데, 이 역시 결합을 뒷받침하는 다른 측정이지 세포 보호 실험은 아니다.

다중 독소 결합체 설계는 실패했다. 두 개 이상 독소를 겨냥한 151개 설계 중 두 개 이상 독소에서 기준을 통과한 것은 하나도 없었다. 예를 들어 91개 '전체 5개 독소' 설계 중 결합체로 판정된 것은 AaHI-B3 하나뿐인데, 이것도 AaH I 한 독소에만 결합했다. 연구진은 이 실패가 Claude의 현재 능력, 프롬프트 방식, 사용한 설계 도구의 한계, 또는 다중 독소 결합체 자체의 생물학적 실현 가능성 때문일 수 있다고 설명한다.

한계와 오해하기 쉬운 점

이번 연구는 결합만 측정했을 뿐 어떤 설계도 세포 환경에서 독성 중화를 시험하거나 동물 효능을 확인하지 않았다. 사용한 독소는 독액에서 정제한 것이 아니라 유전자로 실험실에서 만든 재조합 단백질이며, 활성이 문서화되지 않았다. 따라서 Cn2-B1이 LR과 경쟁한다는 사실이 곧 독성 중화를 의미하지는 않는다.

17개라는 숫자도 주의해서 읽어야 한다. 결합 판정 기준은 실험 데이터를 본 뒤에 정해졌고, 두 실험실 판정을 모두 충족한 것은 15개이며 LqhIII 대상 2개는 Adaptyv Bio에서만 측정됐다. 별도의 ovalbumin 비표적 검사에서 Cn2-B1과 AaHI-B4가 반응했는데, 이 검사는 원래 기준에 포함되지 않았으며 이를 포함하면 통과 수는 15개로 줄어든다.

계산 자원도 오해의 소지가 있다. 이번 캠페인에 약 10,000 H100 GPU 시간이 사용됐는데, 이는 대부분의 연구자가 접근하기 어려운 규모다. 별도 연구에서 모델 속도를 평균 4배 개선하고 단일 GPU 24시간으로 비슷한 점수를 얻었다는 결과가 있지만, 이번 실험에는 사용되지 않았고 생물학적 효능이나 비용 절감을 검증한 것도 아니다. 또한 전문가나 고정 파이프라인과 같은 자원 조건에서 직접 비교한 기준 실험이 없어 Claude의 기여도를 도구 자체와 분리할 수 없다.

실제로 어떻게 활용할까

이번 연구는 AI가 주어진 목표 아래 수일 동안 설계 후보를 추리고, 외부 실험실의 측정으로 결과를 거르는 과정을 보여준다. 연구진은 211개 설계와 결합 데이터를 공개했다. 후속 연구자는 이를 후보 검증과 평가 방식 비교의 출발점으로 활용할 수 있다. Cn2-B1 같은 후보를 치료제로 발전시키려면 자연 독액에서 얻은 독소에도 결합하는지, 세포에서 독소의 기능을 막는지, 동물에서 보호 효과를 보이는지를 별도로 확인해야 한다. 이번 연구는 이러한 효과를 아직 측정하지 않았다.

하지만 결합체는 항독소 개발의 첫 단계일 뿐이다. 실제 치료제가 되려면 독성 중화뿐 아니라 안전성, 안정성, 저렴한 생산 비용, 그리고 전갈에 쏘이는 사고가 많은 지역에서의 접근성이 모두 필요하다. 연구진은 향후 캠페인에서 이런 특성을 설계 목표에 포함시키고, 임상의·기금 제공자·정책 입안자와의 협력이 필요하다고 밝힌다.