공식 연구 발표난이도 어려움Google DeepMind · 11월 11일(수) 공개

세포 종류별로 DNA 변이 영향을 예측하는 알파게놈 2

DNA 100만 글자와 '어떤 세포인지'를 함께 넣는 모델을 만들어, 변이가 세포 종류마다 유전자 활동을 어떻게 바꾸는지 이전 모델보다 정확히 예측함을 보였다.

쉽게 말하면비유하자면 DNA는 모든 주방에 똑같이 놓인 두꺼운 요리책이다. 주방(세포)마다 펴 보는 쪽이 달라서 다른 요리가 나온다. 알파게놈 2는 '어느 주방인지'를 먼저 듣고, 사람마다 한 글자씩 다르게 적힌 대목이 그 주방의 요리를 어떻게 바꿀지 짐작한다. 다만 실제 모델은 요리법을 이해하는 것이 아니라 측정 자료에서 통계 규칙을 배운 것이다.

예를 들면: 원문에 나온 사례다. 염증성 장질환과 이어진 후보 변이 7개를 소장 면역세포 종류별로 넣어 봤다. 모델은 rs2836882 하나만 영향이 크고, 약 29만 글자 떨어진 ETS2 유전자를 단핵구와 대식세포에서만 더 켠다고 예측했다. 앞서 나온 실험 연구의 결론과 같다.
왜 봐야 하나: 같은 변이라도 어느 세포에서 문제를 일으키는지 알아야 병의 원인을 좁힐 수 있다. AI가 글과 그림을 넘어 생명과학 실험의 우선순위를 정하는 데 쓰이는 모습을 보여 준다. 다만 연구용이며 진단에 쓰는 도구는 아니다.

알아낸 것

혈액 면역세포 28종 자료에서 추정 원인 변이와 대조 변이를 반반 섞어 가려내게 했다. 고른 것의 90%가 맞는 기준에서 추정 원인 변이의 30%를 찾았다. 세포 하나하나를 잰 자료로 추가 학습한 이전 모델은 16%였다.
한 조직 안에서 세포 종류마다 유전자가 켜지는 정도가 얼마나 다른지를 중앙값 기준 34% 설명했다. 세포 하나하나를 잰 자료로 추가 학습한 이전 모델은 23%였다.
다시 학습하지 않고 파킨슨병 연구의 뇌 자료에 썼다. 변이가 유전자를 켜는지 끄는지를 87.3% 정확도로 맞히는 기준에서, 변이 1620개 가운데 41%에 답했다. 그 자료로 추가 학습한 모델 Scooby는 17%였다.
'어떤 세포인지' 정보를 출력 쪽에만 넣으면 이득이 거의 없었다. 신경망 앞단과 가운데 층에 넣을 때 성능이 주로 올랐다.

한계와 주의할 점

논문은 딥마인드가 직접 올린 원고다. 학술지 게재 표시가 없고 동료 심사를 거쳤다는 말도 없다. 성능 비교는 저자들이 직접 짠 평가에서 나왔고, 원문에 제3자의 독립 검증 결과는 실려 있지 않다.
엄격한 기준에서는 추정 원인 변이의 소수만 찾는다(혈액 면역세포 시험에서 30%). 열린 염색질 바깥의 변이, 아주 먼 조절 부위는 효과를 낮게 본다고 저자들이 밝혔다. 자극받은 세포나 질병 상태는 학습 자료에 적고, 유전자 제거 같은 개입의 결과를 맞히는지는 확인되지 않았다.
연구 전용이며 임상·진단용으로 검증되지 않았다. 지금은 비상업 연구용 API와 걸러 낸 사전 계산 자료가 공개돼 있고, 상업 연구용은 비공개 시범 단계다. 모델 가중치와 소스 코드는 정식 출판 때 공개한다고 적혀 있다.

용어 풀이

유전자 발현(gene expression): 세포가 어떤 유전자를 얼마나 켜서 쓰는지를 뜻한다. 같은 DNA를 가진 세포들이 서로 다른 일을 하는 까닭이다.
조건부 모델(conditional model): 입력에 '어떤 상황인지'를 함께 넣어 답을 달리 내는 모델이다. 여기서는 DNA와 함께 조직·세포 종류·세포 상태를 넣는다.
eQTL(발현 양적 형질 좌위): 유전자 발현량의 차이와 통계적으로 이어진 DNA 변이다. 여러 사람의 DNA와 발현량을 함께 재서 찾는다.
인핸서(enhancer): 유전자에서 멀리 떨어져 있으면서 그 유전자를 더 켜도록 돕는 DNA 조절 구간이다. 어느 유전자를 조절하는지 알아내기가 어렵다.

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무엇이 문제였나

우리 몸의 세포는 모두 같은 DNA를 갖는다. 그런데 심장 근육세포와 면역세포는 서로 다른 유전자를 켜고 끈다. 사람의 특성이나 병과 이어진 변이(variant, 사람마다 다른 DNA 글자)는 대부분 단백질 설계도 바깥에 있다. 유전자를 언제 얼마나 켤지 정하는 조절 구간이다. 이런 변이는 특정 세포에서만 영향을 내는 일이 많다. 그래서 어느 변이가, 어느 유전자를, 어느 세포에서 바꾸는지 한꺼번에 알아내기가 어렵다.

세포 하나하나를 재는 단일세포 지도는 빠르게 늘었다. 하지만 기증자 수가 적어 변이와 유전자 활동을 통계로 바로 잇기는 힘들다. 지난해 나온 알파게놈 1은 DNA 100만 글자를 읽고 수천 가지 실험 결과를 한 번에 예측했다. 다만 주로 조직을 통째로 재서 평균 낸 자료로 배웠다. 저자들은 이 방식으로는 서로 닮은 세포를 잘 구분하지 못했다고 본다.

어떻게 했나

알파게놈 2는 조건부 모델(conditional model)이다. DNA 100만 글자와 함께 '조건'을 입력으로 받는다. 조건은 조직, 세포 종류, 세포 상태 가운데 하나다. 모델은 이 조건을 숫자 256개로 바꿔 신경망의 앞단부터 끝까지 모든 단계에 섞어 넣는다. 같은 DNA 구간이라도 조건에 따라 계산이 달라진다. 출력은 유전자 발현, 염색질 접근성(DNA가 풀려 있어 읽기 쉬운 정도), DNA 메틸화(DNA에 붙는 화학 표지로, 유전자 조절과 관련이 있다) 같은 여러 측정값이다.

학습 자료도 넓혔다. 이전 모델이 쓴 조직 평균 자료에 사람과 쥐의 단일세포 연구 36건에서 뽑은 자료 3977개와 185개 조건의 메틸화 자료를 더했다. 학습은 네 단계로 했다. 모델 8개를 따로 학습시킨 뒤, 그 평균 예측을 모델 하나가 따라 배우게 했다. 마지막 단계에서는 사람 세포 1억 700만 개의 유전자 활동 자료에서 세포를 뽑아 추가 학습을 했다.

처음 보는 세포는 어떻게 다루나

목록에 없는 세포 상태도 다룬다. 저자들은 68개 조직에서 얻은 세포 1억 개 이상의 유전자 활동 자료로 '세포 인코더'를 따로 학습시켰다. 이 인코더는 세포 하나의 유전자 활동을 숫자 묶음으로 줄인다. 연구자가 자기 실험의 세포 자료를 넣으면, 그 숫자 묶음의 평균이 곧 조건이 된다. 모델을 다시 학습시킬 필요가 없다. 논문에서는 혈액 면역세포 자료(TenK10K)의 변이 예측 과제에서, 세포 종류마다 세포를 하나만 써도 성능이 유지됐다.

원문은 사례를 든다. 코로나19 mRNA 백신 연구 자료에서 모델은 백신으로 활성화된 T세포와 그와 닮은 다른 T세포의 염색질 차이를 예측했다. 실제 측정값과의 상관계수는 0.46이었다(1이면 완전히 일치, 0이면 무관하다. 그 중간쯤이다). 또 중증 코로나19와 이어진 변이 하나가 활성 T세포에서 CXCR6 유전자 발현을 더 크게 낮춘다고 예측했다. 이 대목은 실험으로 확인한 사실이 아니라 모델이 내놓은 예측이다.

결과와 숫자의 뜻

핵심 숫자는 '정밀도 90%에서의 재현율'이다. 모델이 고른 것 가운데 90%가 맞도록 기준을 엄격히 잡고, 그때 추정 원인 변이의 몇 %를 찾는지 본다. 혈액 면역세포 28종 자료(TenK10K)에서 알파게놈 2는 30%를 찾았다. 세포 하나하나를 잰 자료로 추가 학습(미세 조정, fine-tuning)한 알파게놈 1은 16%였다. 변이가 유전자를 켜는지 끄는지 방향을 맞히는 과제에서는 43% 대 23%였다. 이 시험은 추정 원인 변이와 대조 변이를 1:1로 섞은 묶음에서 치렀다. 실제 유전체에서의 정확도와는 다르다.

조직 평균 자료에서는 차이가 더 작다. 49개 조직 자료(GTEx)에서 같은 재현율이 17%에서 26%로 올랐다. RNA 이어 붙이기(스플라이싱) 같은 다른 변이 과제에서는 이전 모델과 비슷했다. 인핸서와 유전자를 잇는 과제에서는 점수(AUPRC, 1에 가까울수록 좋다)가 0.78이었다. 이전 모델은 0.73이었다. 유전자에서 10만 글자 넘게 떨어진 인핸서에서 차이가 가장 컸다.

쓸모와 주의할 점

저자들은 미리 계산한 자료 두 가지를 함께 내놓았다. 하나는 640개 세포 조건에서 인핸서와 유전자를 이은 지도다. 다른 하나는 변이 약 680만 개를 510개 조건에서 채점한 표다. 형질 28개 가운데 17개에서 관련 세포가 통계적으로 두드러졌다. 알츠하이머병에서는 미세아교세포, 심방세동에서는 심근세포가 꼽혔다. 저자들은 연구자가 큰 계산을 직접 돌리지 않고도, 병과 관련됐을 가능성이 높은 변이와 세포 종류를 추리는 데 이 자료를 쓸 수 있다고 본다.

주의할 점도 분명하다. 엄격한 기준에서 찾아내는 추정 원인 변이는 여전히 소수다. 열린 염색질 바깥의 변이는 효과를 낮게 본다. 조건마다 따로 계산해야 해서, 출력을 한꺼번에 내는 방식의 모델보다 계산량이 많다. 원문은 이 모델이 연구 전용이며 임상이나 진단용으로 검증되지 않았다고 밝힌다. 지금은 비상업 연구용 API로 쓸 수 있다. 가중치와 소스 코드는 정식 출판 때 공개한다고 적혀 있다.

원문에서 확인한 근거 5곳

DNA 100만 글자와 조건(조직·세포 종류·세포 상태)을 함께 받아, 조건을 신경망 모든 단계에 넣는다.논문 Results 'Condition-specific sequence modeling', Fig. 1a–b, Methods 'Condition embeddings' / 블로그 'Redesigning AlphaGenome for specific cell types'
TenK10K 단일세포 eQTL에서 추정 원인 변이와 대조 변이를 1:1로 섞은 시험의 정밀도 90% 기준 재현율이 16%에서 30%로, 방향 예측은 23%에서 43%로 올랐다.논문 Results 'Improved prediction of non-coding variant effects', Fig. 2e와 설명문, Methods의 대조 변이 짝짓기 설명 / 블로그 'Improved variant effect prediction'
조직 안 세포 종류별 발현 차이 설명 비율이 23%에서 34%로 올랐고, 조건을 출력 쪽에만 넣으면 이득이 거의 없다.논문 Results 조건별 예측 평가 대목(Introduction 다음 Results 둘째 절), Fig. 2b, Supplementary Fig. 4a,b
단일세포 발현 자료만으로 조건을 만들어, 재학습 없이 파킨슨병 뇌 자료에서 그 자료로 학습한 모델보다 나은 결과를 냈다(87.3% 정확도 기준 41% 대 17%).논문 Results 'Generalizing to new cell states', Fig. 3i–j, Supplementary Fig. 10 / 블로그 'Analyzing new cell types and states without retraining'
엄격한 기준에서는 추정 원인 변이의 소수만 찾고, 열린 염색질 밖 변이는 효과를 낮게 본다. 일시적·자극·질병 상태는 학습 자료에 적게 들어 있다.논문 Discussion 둘째 문단, Supplementary Fig. 6

출처원문 — Google DeepMind AI타임스 PDF

11월 13일(금) 11:31 정리 · AI가 쓰고 원문과 대조

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